Lungo il tratto meridionale dell'Oglio, dall'affluenza del Mella a nord fino alla confluenza nel Po a sud, sono state rinvenute testimonianze della presenza antropica sin dalla remota antichità.
Il fiume ha sempre rappresentato un forte elemento di attrazione non solo come fonte di acqua o luogo di pesca, ma anche come fondamentale asse per gli spostamenti degli uomini e per il transito di merci e di materie prime.
Nel mesolitico (10.000-5.000 a.C.) l'uomo praticava un'economia basata prevalentemente sulla caccia, sulla pesca sulla raccolta di frutti spontanei. Le piccole comunità erano pertanto costrette a spostarsi spesso e vivevano presumibilmente in bivacchi o accampamenti stagionali. Per questo motivo le tracce antropiche rinvenute si limitano per ora solo a piccoli strumenti litici come punte di frecce e probabili arpioni per la pesca recuperati a Campo Ceresole a Piadena (CR) e a Casatico di Marcaria (MN).
Durante il Neolitico (5.000-2800 a.C.) l'uomo iniziò a praticare allevamento e agricoltura, ciò comportò una maggiore sedentarietà delle comunità; le testimonianze più antiche risalgono al V millennio a.C. e sono attribuite ad una cultura denominata del Vhò di Piadena perché in questa località sono state rinvenute per la prima volta tracce di insediamenti, poi individuate anche in altri siti come a Ostiano (CR). Le stazioni neolitiche in questa prima fase erano collocate su leggeri dossi in prossimità di paludi o lanche fluviali, per agevolare lo svolgimento di caccia e pesca. Il territorio era dominato da boschi di latifoglie, all'interno dei quali l'uomo cominciò a creare piccole radure per il pascolo degli animali. Altri insediamenti furono individuati a Casatico di Marcaria (MN), Belforte di Gazzuolo (MN), Mosio di Acquanegra sul Chiese (MN), Casalromano (MN), Isola Dovarese (CR).
Da un'economia basata prevalentemente sulla caccia si passò ad una fondata sull'allevamento ad alta produttività con una sempre più marcata pratica agricola. Questi fenomeni determinarono una modifica dell'ambiente che proseguì nelle epoche successive.
Nell'Età del Bronzo (1800-800 a.C.) si registra un'occupazione ed un uso più intensivi del territorio con una sua conseguente più accentuata deforestazione. Ad Ostiano (CR), in località San Salvatore, sono state trovate tracce di un insediamento posto su un terrazzo fluviale. Anche il villaggio scoperto in località Campo Fitti a Piadena (CR), sorgeva su un leggero rilievo, mentre del tutto diverso era l'abitato dei Lagazzi di Piadena (CR), in frazione San Lorenzo Guazzane, che si sviluppò in una depressione all'epoca invasa da un piccolo bacino idrico: i numerosi pali trovati nello strato torboso fanno ipotizzare che le capanne si appoggiassero su una palafitta.
In Pianura Padana nell'Età del Bronzo si diffusero centri abitati noti con il nome di terramare delimitati da un canale e un terrapieno. Nel 1200 a.C. per cause non completamente chiarite, si verificò il crollo del sistema palafitticolo-terramaricolo, così la bassa pianura tornò ad essere pressoché spopolata e vi rimase anche per la prima Età del Ferro (800-400 a.C.) che riprese lentamente solo a partire dal VI sec. a.C., come testimonia la necropoli di Fontanella Grazioli a Casalromano (MN), già nota per le sepolture dell'Età del Bronzo.
Gli Etruschi si insediarono lungo il Mincio, via commerciale verso Como, Brescia e i territori transalpini, e giunsero fino a Bozzolo (MN), dove è stata rinvenuta una necropoli del V sec. a.C.
Nel IV sec. a.C. popolazioni celtiche di origine transalpina invasero ad ondate successive l'Italia settentrionale. La più importante testimonianze celtiche è stata rinvenuta a Carzaghetto, frazione di Canneto sull'Oglio (MN), ed era composta da 56 tombe. Altre sepolture celtiche sono state recuperate al Vhò di Piadena (CR) e a Volongo (CR).
La conquista romana dell'Italia settentrionale, iniziata con operazioni militari, si concretizzò poi con una serie di interventi che modificarono paesaggio, economia e stile di vita delle popolazioni locali. Un'azione fondamentale per l'occupazione del territorio fu la fondazione nel 218 a.C. della colonia di Cremona.
Un altro intervento fondamentale per la romanizzazione della Cisalpina fu la costruzione nel 148 a.C. della via consolare Postumia, che collegava Genova ad Aquileia, passando per Piacenza, Cremona e Verona. Come sappiamo dagli storici antichi la strada procedeva per lunghi tratti su un terrapieno e da Cremona fino al fiume Oglio era fiancheggiata da un canale che si può identificare, nonostante le trasformazioni profonde subite nei secoli seguenti, con il Dugale Delmona.
Un esempio di insediamento Romano è
Bedriacum (nei pressi di Calvatone), ubicato in posizione particolarmente felice: sorgeva lungo la via Postumia, era lambito dal fiume Oglio, che in passato scorreva più a sud del corso attuale, e si trovava su un leggero rilievo, al riparo da temporanee esondazioni. Il centro nacque nel II sec a.C., divenne presto un punto di smistamento di merci e godette di una significativa prosperità anche in età imperiale.
I trasporti avvenivano soprattutto per vie fluviali. Attraverso l'Oglio e il Po Bedriacum era in comunicazione con i ricchi porti dell'Adriatico, dove giungevano i prodotti da tutto il Mediterraneo, mentre da nord arrivavano i manufatti delle regioni transalpine.
Sono stati rinvenuti i resti di alcune domus signorili di notevole livello, tracce di abitazioni più modeste, aree aperte di carattere pubblico, strade e quartieri con destinazione artigianale e commerciale.
Resti di ville sono emersi a Isola Dovarese (CR), a Canneto sull'Oglio (MN) nella sua frazione Bizzolano, a nord-est di Viadana (MN), in località Casale Zaffanella, e diverse strutture romane sono state portate alla luce a Marcaria (MN), in località Campitello.
Dal III-IV sec. d.C. anche la florida economia dell'Italia settentrionale registrò un progressivo ristagno, acuito dalla crescente instabilità dovuta alle invasioni dei barbari, che potrebbero aver fatto le prime incursioni all'inizio del IV sec.d.C.